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        Nat Med:单基因突变可能导致我们许多人多长30斤脂肪!

        2021-06-03 00:06:14梅斯医学
        核心提示:最新研究发现,大约每340人中就有1人可能携带MC4R的单基因突变。携带这些基因突变的人从幼儿期起,就拥有更大的体重,到18岁时,他们的平均体重高出约17公斤,其中过量的体重大部分是脂肪。

        最新研究发现,大约每340人中就有1人可能携带MC4R的单基因突变。携带这些基因突变的人从幼儿期起,就拥有更大的体重,到18岁时,他们的平均体重高出约17公斤,其中过量的体重大部分是脂肪。

        这项研究由英国剑桥大学MRC代谢疾病组的Stephen O’Rahilly和布里斯托大学MRC综合流行病学组的Nicholas J. Timpson领导,于5月27日发表在《自然医学》杂志上。

        长期以来,人们都知道肥胖症往往发生在家族中,但直到大约20年前,科学家才开始发现,特定基因的变化甚至从幼儿期起就会对我们的体重产生很大的影响。

        其中一个基因,黑皮质素4受体(MC4R),制造出一种蛋白质,在大脑中产生,在那里它向我们的食欲中心发送信号,告诉他们我们储存了多少脂肪。当MC4R基因不能正常工作时,我们的大脑认为我们的脂肪储存量比实际低,发出信号表明我们正在挨饿,需要进食。

        黑皮质素4受体(MC4R)是一种G蛋白偶联、七跨膜受体,在中枢神经系统中广泛表达。与其天然激动剂,阿黑皮素原衍生的黑皮质素,α和β-黑素细胞刺激素(MSH)的结合,导致抑制食物摄入和激活交感神经系统的一个自主神经元亚组。黑皮质素4受体(MC4R)基因的突变与肥胖有关,但人们对此类突变在整个人类生长和发育过程中的流行率和影响知之甚少。

        先前的研究描述了肥胖个体和家族中存在许多MC4R LoF突变,据报道,这种突变导致的MC4R信号破坏的严重程度与肥胖和摄食过度的程度相关。MC4R的药理学激动剂正在临床开发中,用于治疗肥胖。在一种此类药物,setmelanotide的1b期试验中,携带杂合LoF MC4R突变的肥胖参与者表现出药物引起的体重减轻。随着代谢疾病的预防工作越来越注重解决儿童肥胖问题,有关MC4R LoF突变的流行率及其在生命前几十年里对身体成分和生长的影响的知识将越来越重要,并与未来药物开发相关。

        在这项研究中,研究人员检查了来自Avon父母与儿童纵向研究中5,724名参与者的黑皮质素4受体(MC4R) 编码序列,对所有非同义MC4R变异进行了功能表征,并检查了它们与从童年期到成年早期的人体测量表型的关联。MC4R杂合功能丧失(LoF)突变的频率约为1/337(0.30%),远高于之前的估计。

        研究结果表明,MC4R LoF携带状态对BMI、体重、脂肪质量和瘦体质有显著影响,早在5岁时就可检测到。在18岁时,LoF突变携带者和非携带者之间的体重、体重指数和脂肪质量的平均差异分别为17.76 kg(95% CI 9.41, 26.10)、4.84?kg?m?2(95% CI 2.19, 7.49)和14.78?kg(95% CI 8.56, 20.99)。其中47.1%的携带者在该年龄超重或肥胖(≥25 kg m?2)(相比较非LoF携带者为12.6%)。MC4R LoF突变可能比之前报道的更常见,并且此类变异的携带者可能会带着过度肥胖的沉重负担进入成年生活。

        研究人员进行了纵向分析,以检查MC4R LoF突变与BMI、体重和身高轨迹之间的关联。用于检查MC4R LoF与人体测量之间的纵向关联的多层线性模型在预测每个特征时表现良好。

        几乎没有证据表明出生体重(平均3.44 kg)与MC4R LoF有关。BMI和身高的首次测量在18 个月(平均分别为16.84 kg m?2和81.90 cm),几乎没有证据表明MC4R LoF与ALSPAC中这个年龄的BMI或身高差异有关。

        ALSPAC的一个特别优势是在整个童年期、青春期和成年期期间提供强大的纵向表型数据。儿童肥胖与晚年不良心血管代谢结局密切相关。然而,儿童肥胖的长期不良健康后果似乎是由肥胖表型持续到成人生活的倾向所驱动的。虽然可以想象,在这个发展阶段,表型挽救(rescue)将降低心血管代谢风险,但该研究从对成人MC4R突变携带者的纵向评估中知道,表型的外显率会随着年龄的增长而增加。因此,在ALSPAC队列中,MC4R LoF突变携带者的肥胖表型似乎有可能随着年龄的增长而持续甚至恶化。

        剑桥大学的Stephen O'Rahilly教授是这项研究的作者之一,他说:“肥胖儿童的父母经常被指责为父母养育子女不力,并不是所有的孩子都得到适当的专业帮助。我们的发现表明,由于单一的基因紊乱,儿童期的体重增加并不罕见。这应该鼓励对超重儿童及其家庭采取更富有同情心和理性的方法——包括对所有严重肥胖儿童进行基因分析!

        总之,这项研究表明,MC4R LoF突变对肥胖特征有显著影响,其影响始于童年期,并持续到成年生活。此处的估计值与现有研究形成互补,但鉴于此处报告的采样框架和数据类型,情况自然不同。尽管如此,这项研究表明,严重损害MC4R基因功能的杂合突变很可能存在于全球数百万人中,并且会从小增加体重和肥胖,并在整个生命过程中持续存在。鉴于MC4R LoF突变与肥胖并发症如2型糖尿病和冠状动脉疾病之间有确定的关联,这对个体携带者的长期健康具有重要的临床意义,他们平均而言,可能携带~15 kg的额外脂肪进入成年生活。

        MC4R缺陷的流行率为1/340,不能再被视为“罕见病”,罕见病的定义在英国是流行率<1/2,000,而在美国是全国受影响的患者<200,000。如果美国的流行率反映出在英国的发现,研究人员预测大约有一百万美国人的体重是因携带MC4R突变而大大增加。在MC4R LoF突变携带者中,通过饮食和体力活动努力减少肥胖和保持健康体重,可能需要在生命早期开始并且作为实际目标,尽最大可能降低生命后期出现肥胖的风险。药理学上增强残余未受损的黑皮质素信号可以为这些患者就此类措施提供临床上有用的补充?赡苁苡跋斓娜丝诠婺Sτ兄诖碳ざ源死嘀瘟品椒ǖ耐蹲。

        原始出处:

        Wade, K.H., Lam, B.Y.H., Melvin, A. et al. Loss-of-function mutations in the melanocortin 4 receptor in a UK birth cohort. Nat Med (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01349-y

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